Kas tai yra MPNST?
Piktybiniai periferinių nervų dangalų navikai (MPNST – malignant peripherial nerve sheet tumors) yra sarkomos, kilusios iš periferinių nervų ar ląstelių, asocijuotų su periferinių nervų dangalais, tokių kaip Švano ląstelės, perineuriumo ląstelės ar fibroblastai. Apskritai jų išvaizda gali labai skirtis, nes MPNST gali kilti iš kelių ląstelių tipų. Šios sarkomos diagnozė ir klasifikacija gali būti sudėtinga. MPNST atsiranda iš periferinio nervo arba neurofibromos. MPNST terminas vartojamas vietoje ankstesnių terminų, tokių kaip piktybinė švanoma, neurofibrosarkoma ar neurogeninė sarkoma.
Sarkoma apibrėžiama kaip MPNST, kai atitinka mažiausiai du iš išvardintų kriterijų:
- Ji kyla iš periferinių nervų
- Ji kyla iš jau egzistuojančio gėrybinio nervų dangalų auglio ( neurofibromos)
- Kai histologinio tyrimo metu yra matoma Švano ląstelių diferenciacija
Periferinė nervų sistema yra nervų sistemos dalis, susidedanti iš nervų ir neuronų, esančių ar išeinančių už centrinės nervų sistemos ribų, ir, pavyzdžiui, pasiekiančių ( aptarnaujančių) galūnes ar organus.
Koks sergamumas MPNST?
MPNST sudaro apie 5- 10% visų minkštųjų audinių sarkomų. Jie gali kilti spontaniškai ar neurofibromatozės—1 fone (NF1).
Neurofibromatozė 1, taip pat žinoma kaip von Recklinghausen’o liga, yra autosominiu dominantiniu būdu paveldima būklė, kurios klinikiniai požymiai yra: pigmentuoti odos pakitimai, žinomi café au lait dėmių pavadinimu, gerybiniai odos ir paodžio augliai, vad. neurofibromomis, charakteringi kaulų pakitimai (skoliozė, kifozė, pseudoartrozės) ir mazgeliai rainelėje (Lisch’o mazgai- rainelės hamartomos). Tai dažniausia vieno geno pakitimo sukeliama žmonių liga, kylanti dėl defektyvaus baltymo neurofibromino, kuris, manoma, yra navikų supresorius. Neurofibromatozę 2 (NF2 ) būdingi galvos ir nugaros smegenų nervų navikai, smegenų dangalų navikai, odos neurofibromos, juvenilinė katarakta. NF2 dažniausias simptomas (90%) yra abipusiai klausos nervo navikai - akustinės neuromos, ko pasekoje prarandama klausa. NF2 defektyvaus geno produktas yra baltymas merlinas.
Etiologija nėra žinoma, pastebėtas ryšys su spinduline terapija. Iki 30 % MPNST atsiranda pacientams, sergantiems NF1, ir tai rodo šio naviko tendenciją kilti iš jau egzistuojančios neurofibromos. NF1 sergantys pacientai turi 8-12% MPNST išsivystymo riziką.
Atliekamuose tyrimuose su pelėmis pleksiforminių neurofibromų išsivystymas siejamas su NF1 geno ekspresijos praradimu, o MPNST išsivystymas susietas su kitais genetiniais pakitimais (p53 ir p16 pokyčiais). NF1 geno mutacija pati savaime nesukelia MPNST, jis šiems pacientams tik padidina vėžio riziką.
MPNST dažniausiai išsivysto suaugusiems, tipiškai 20- 50 metų amžiaus, tačiau amžiaus ribos plačios –aprašyti atvejai nuo 1 iki 80 metų. Yra žinoma, kad apie 10- 20% atvejų kyla dviem pirmaisiais gyvenimo dešimtmečiais, tik labai retais atvejais- kūdikiams.
Kokie MPNST simptomai?
MPNST atvejais dažniausiai liga pasireiškia atsiradusiu ir augančiu guzu. Skausmas nėra būdingas nusiskundimas. Staigus naviko augimas dažniau stebimas NF1 fone ir turėtų sukelti įtarimą dėl neurofibromos piktybinės transformacijos. MPNST kylantis iš periferinių nervų, pasireiškia daugybe klinikinių požymių, taip pat ir radikulitiniais skausmais, parestezijomis, motoriniu silpnumu. Dauguma MPNST atsiranda iš stambių periferinių nervų, tokių kaip sėdimasis nervas (n. ischiadicus), petinis rezginys (plexus brachialis) , kryžmeninis rezginys (plexus sacralis).
Kaip diagnozuojama MPNST?
1: T2 režimas, aksialinis pjūvis – MRT:
MPNST ( A) greta sėdimojo nervo ( B), nervas matomas žemiau naviko.
2: Koronarinis MRT pjūvis: Dešinėje matomas netaisyklingos formos darinys dubenyje – piktybinis MPNST, susijęs su sėdimuoju nervu ir greičiausiai iš jo kilęs (A), kairėje matomas šlaunies židinys, kuriam būdingas charakteringas “taikinio ženklo” vaizdas - greičiausiai nepiktybinis navikas( B).
Dažniausiai piktybiniai periferinio nervo dangalo navikai atsiranda proksimalinėse (arčiau peties ar klubo sąnario) viršutinių ir apatinių galūnių dalyse ir liemenyje. Dermalinėms ar plokščiosioms pleksiforminėms neurofibromoms, dažniausiai esančioms NF1 atvejais, nebūdinga piktybinė transformacija ir paprastai nereikalingas nuodugnus stebėjimas. Kita vertus, didesni augliai, kurie susiję su stambiaisiais periferiniais nervais ir gilios išplitusios pleksiforminės neurofibromos turi potencialą supiktybėti ir turėtų būti stebimos atidžiau. Absoliuti dauguma MPNST yra laikomi aukšto piktybiškumo sarkomomis, kurioms būdinga didelė recidyvo ir metastazavimo tikimybė. Pacientas turi būti tiriamas, gydomas ir stebimas specializuotame sarkomų gydymo centre, kur gydymo planą sudarys ir jame dalyvaus įvairiausių sričių specialistų komanda.
Vaizdiniai tyrimai
Magnetinio rezonanso tomografija (MRT) yra pasirinkimo metodas pirminiam navikui vizualizuoti. Vaizduose MPNST gali būti panašūs į neurofibromas ir švanomas - gerybinius jų atitikmenis. Gerybiškumo požymiai yra verpstinė forma, išilginė orientacija nervo kryptimi. Piktybiškumą rodo dideli navikai (didesni nei 5 cm), invazyvus augimas, heterogeniškumas, židinį supanti edema. Žr. 3,4,5
3: Ašinė MRT: Didelė minkštųjų audinių masė dubens dešinėje pusėje.
4: T1-režimas, suleidus kontrastinės medžiagos, MRT: heterogeniškai stipresnis kaupimas - MPNST
5:STIR Ašinė MRT: Kito paciento: didelė heterogeniška masė ( A) dešinėje dubens pusėje.
Tamsi sritis ( B) yra artefaktas, susidaręs dėl dešiniojo šlaunikaulio metalinio protezo.
Krūtinės ląstos vaizdiniai tyrimai yra svarbūs kiekvienam pradiniam sarcoma sergančio paciento ištyrimui. MPNST labiausiai linkę metastazuoti į plaučius, kaulus, pleurą. Todėl norint įvertinti ligos išplitimą pirmenybė teikiama krūtinės ląstos kompiuterinei tomografijai. Kaulų skenavimas atliekamas norint nustatyti sarkomos metastases kauluose. PET (pozitronų emisijos tomografija) yra dinaminis vizualizacijos metodas, kuris įvertina metabolinį aktyvumą, kiekybiškai apskaičiuodamas gliukozės (18-FDG) panaudojimą ląstelėse. Tai leidžia patikimai įvertinti padidėjusio metabolinio aktyvumo sritis, matomas piktybiniuose navikuose. Žr. 6 pav.
6: Ašiniai PET ( dešinėje) ir kompiuterinės tomografijos ( kairėje) vaizdai. Masė, matoma kompiuterinės tomografijos tyrimo metu ( A) heterogeniškai sugeria 18-FDG ( B), ryškiai šviesios sritys rodo aukštą metabolinį aktyvumą.
Nors jau įrodyta, kad FDG PET yra jautrus metodas sarkomų diagnostikai, jo reikšmė diferencijuojant piktybinius nervų dangalų navikus nuo gerybinių išlieka neaiški. Neseniai buvo iškelta mintis, jog 18-FDG PET tyrimas turi prognostinę vertę. Vertinant 16 NF1 sergančių pacientų, kartu turinčių ir MPNST, SUV (standartines sugėrimo vertes-standard uptake value) reikšmes leido prognozuoti ilgalaikį išgyvenamumą. Kaplan- Meier‘io kreivė rodo vidutinį 13 mėnesių išgyvenamumą, kuomet SUV reikšmės žemiau 3, ir vidutinį 52 mėnesių išgyvenamumą, kai SUV reikšmės daugiau nei 3. Kadangi patirtis ( stažas) dirbant su FDG PET technologija augs, yra tikimasi aiškumo dėl jos diagnostinės ir prognostinės reikšmės.
Stadizacija
Stadizacija reiškia naviko išplitimo nustatymą. Ji būtina planuojant ir taikant tinkamą gydymą. Be to, stadizacija suteikia informacijos apie prognozę, leidžia sugretinti ir palyginti klinikinius atvejus. Vertinant minkštųjų audinių sarkomas, stadija priklauso nuo histologinio laipsnio, naviko dydžio, naviko invazijos į gretimas struktūras gylio, nuo metastazių buvimo arba nebuvimo. Nesant metastazių naviko histologinis laipsnis, dydis ir jo gylis yra svarbiausi prognostiniai faktoriai metastazių atsiradimui. Stadija yra paremta vaizdinių tyrimų rezultatais, kurie rodo lokalų ar sisteminį ligos išplitimą, ir histologiniu laipsniu, kuris nusako individualaus naviko ląstelių charakteristikas.
Yra sukurta nemažai stadizacijos sistemų. Dažniausiai naudojama sistema yra Amerikos Jungtinio vėžio komiteto (AJCC) stadizacijos sistema minkštųjų audinių sarkomoms (1 lentelė).
- I stadija bendrais bruožais reiškia žemo laipsnio mažą minkštųjų audinių sarkomą be metastazių.
- II stadija - nedideli aukštesnio laipsnio navikai ir dideli, bet paviršiniai aukšto laipsnio navikai be metastazių požymių.
- III stadija rodo aukšto laipsnio didelius navikus, kurie yra gilūs, peraugantys gretimas struktūras.
- IV stadijai priklauso bet koks navikas, jau esant metastazių.
Vienintelis šios sistemos trūkumas yra tas, jog ji neatspindi naviko lokalizacijos. Tai pasirodė svarbus faktorius, ypač nustatant lokalų recidyvą.
1 lentelė Amerikos Jungtinio vėžio komiteto (AJCC) stadizacijos sistema minkštųjų audinių sarkomoms
| Stadija | Dydis | Gylis* | Laipsnis | Metastazės |
| I | Bet koks | Bet koks | Žemas | Nėra |
| II | < 5cm | bet kokio gylio arba > 5cm | Paviršinis/Aukštas | Nėra |
| III | > 5cm | Gilus | Aukštas | Nėra |
| IV | Bet koks | Bet koks | Bet koks | Yra |
*Terminas “gylis” apibūdina augimą - paviršinis ( virš giliosios fascijos) ar gilus (po giliąja fascija). Retroperitoniniai navikai yra laikomi giliais.
Biopsija yra būtina stadizacijos dalis. Ji padeda nustatyti histologinę naviko diagnozę, jo piktybiškumo laipsnį. Ši informacija savo ruožtu leidžia adekvačiai planuoti ir skirti adjuvantinį gydymą (spindulinį gydymą ar chemoterapiją), suteikia prognostinės informacijos.
7: Ašinis kompiuterinės tomografijos kontrolėje atliekamos biopsijos vaizdas: matomas adatos įvedimas į naviką. Adata aplenkia nervus ir kraujagysles, praduria kiek galima mažiau audinių, tai pagrindinis chirurginės onkologijos principas.
Histopatologija
Bendras MPNST vaizdas yra tankių ląstelių pluošteliai, besikeičiantys su miksoidinėmis sritimis. Toks verpstinis sričių išsidėstymas vadinamas marmuriniu ( marbleized pattern), žr.8 pav. Ląstelės gali būti verpstės formos su labai nelygiais kontūrais, arba apvalios, Žr.9. Mažiau nei 10% atvejų stebimas branduolių palisadiškumas, bet netgi minėtais atvejais jis būna židininis. Piktybiškumą nurodo: invazija į aplinkinius audinius, kraujagysles, branduolių pleomorfizmas, nekrozė ir mitotinis aktyvumas.
8. Hipocelinė sritis ( apatinis dešinysis kampas) greta tankiai susispaudusių ląstelių ( viršuje, kairėje).
Apie 80- 85% MPNST atvejų yra verpstinių ląstelių navikai su pluoštinėmis struktūromis, kurių histologiniai požymiai panašūs į fibrosarkomų. Dažniausiai jie yra aukšto laipsnio, kai stipraus padidinimo lauke matomos 4 ar daugiau mitozių. Likę 15% MPNST yra kelių rūšių ląstelių su skirtinga diferenciacija. MPNST su rabdomioblastine diferenciacija yra kilę ir iš nervinio, ir iš skeleo raumenų audinio. Šiai kategorijai priklauso piktybinis tritono navikas: MPNST ir rabdomiosarkoma. Kiti MPNST tipai yra liaukinė piktybinė švanoma, epitelioidinė piktybinė švanoma ir paviršinė epitelioidinė MPNST.
S- 100 baltymas nustatomas apie 50- 90% MPNST, nors dažymasis būna židininis ir neryškus. Leu -7 ir mielino pagrindinis baltymas ( myelin basic protein) yra randami atitinkamai 50% ir 40% atvejų. MPNST yra ekskliudacinė diagnozė, kuri patvirtinama atmetant kitus verstinių ląstelių navikus.
Kaip gydoma MPNST?
Pagrindinis gydymas yra chirurginis pašalinimas. Operacijos tikslas yra visiška chirurginė naviko ekscizija su plačiais sveikų audinių kraštais. Taip pasiekiamas geriausias rezultatas, mažiausia recidyvo ir tolimųjų metastazių tikimybė.
Spindulinis gydymas yra svarbus vietini ligos kontrolei taip pat taikomas priešoperaciniu, operaciniu ir pooperaciniu MPNST gydymo periodu. Kartu su chirurgine intervencija spindulinis gydymas leidžia sumažinti operacijos apimtį, šitaip dažnai išsaugant pacientui galūnę . Minkštųjų audinių sarkomų gydymas adjuvantine spinduline terapija leido statistiškai žymiai sumažinti lokalaus ligos recidyvo tikimybę. Deja, spindulinis gydymas neprailgina išgyvenamumo ir nesumažina tolimųjų metastazių atsiradimo tikimybės.
Priešoperacinis spindulinis gydymas yra skiriamas prieš chirurginę rezekciją. Šis gydymo metodas turi privalumų: leidžia tiksliai planuoti švitinimą, sumažinti gydymo apimtis ir dozes. Priešoperacinis spindulinis gydymas taip pat yra teoriškai naudingas dėl “oksigenacijos efekto", kuris reiškia, jog spindulinis gydymas efektyvesnis geriau oksigenuotuose audiniuose. Galiausiai, spindulinis gydymas gali sukelti ženklią naviko nekrozę, kas sumažina tikimybę navikui išplisti ir kai kuriais atvejais galūnės išsaugojimas operuojant tampa techniškai lengvesnis. Gaunama nauda nėra vienareikšmiška, ji gaunama kitų komplikacijų sąskaita - užsitęsusio žaizdų gijimo, atidėtos chirurginės operacijos dėl spindulinio gydymo trukmės, sumažėjusios naviko masės, kuri tiriama nustatant diagnozę. Po operacijos esant teigiamiems kraštams – neradikaliam auglio pašalinimui, skiriamos didesnės spindulinės terapijos dozės
Pooperacinis spindulinis gydymas skiriamas po chirurginės rezekcijos. Šiuo atveju operacija atliekama nelaukiant, mažiau žaizdų gijimo komplikacijų, gaunama daugiau ir kokybiškesnio audinio diagnozės nustatymui. Spindulinės terapijos žala, kad ir kaip būtų, yra didesnis gydymo laukas, didesnių dozių poreikis ir jų sukeliama rizika.
Kai numatoma, kad po operacijos liks artimi ar mikroskopiškai teigiami (pozityvūs) rezekciniai kraštai, yra skiriama operacinė spindulinė terapija, kuri atliekama operacinėje tuoj pat po chirurginės rezekcijos. Taip pat esant teigiamiems kraštams, gali būti skirtas švitinimas per kateterius (plastikinius vamzdelius), kurie implantuojami į chirurginį guolį rezekcijos metu ir pripildomi radioaktyvios medžiagos. Šis spindulinio gydymo metodas vadinamas brachiterapija. Naudojant abu metodus pasiekiamas koncentruotas gydymo efektas į ligos židinį, sumažėja žala aplinkiniams audiniams, skiriamos mažesnės spindulių dozės ir minimaliai neuždelsiamas gydymas po atliktos operacijos. Deja, šie gydymo metodai yra taikomi nežinant galutinių rezekcijos kraštų rezultatų. Jie taip pat gali padidinti žaizdų gijimo komplikacijas.
Chemoterapija yra skirta sisteminei ligai, kurios yra arba per mažai, kad būtų aptikta ir pašalinta chirurginiu būdu, arba per daug išplitusi, jog vietinio gydymo metodai būtų efektyvūs. Chemoterapija taikoma tik esant aukšto piktybiškumo ligai, kada yra tikėtinos metastazės. Chemoterapijos nauda turėtų būti pasveriama palyginus su jos šalutiniais efektais, kai kurie jų yra negrįžtami. Dėl šios priežasties sprendimas gydyti chemoterapija yra priimamas individualiai kiekvienam pacientui. Kol kas nėra įrodymų, kad chemoterapija prailgintų gyvenimo trukmę sergant MPNST, tačiau dažnai ligos masė sumažėja, todėl gali išnykrti ir ligos sukeliami simptomai.
Chemoterapija gali būti skiriama priešoperaciniu ir pooperaciniu laikotarpiu. Priešoperacinės chemoterapijos nauda yra mikrometastazinės ligos gydymas, taip sumažėja naviko masė, jei jis jautrus chemoterapijai. Taip pat buvo žinoma, kad chemoterapija padidina kai kurių navikų jautrumą spinduliniam gydymui, todėl kartais taikomas kombinuotas gydymas spinduliais ir chemoterapija. Galiausiai, naviko atsaką į chemoterapiją galima įvertinti jį pašalinus, kas teoriškai leidžia pritaikyti adjuvantinio gydymo protokolus po operacijos. Jei stebima naviko nekrozė, vadinasi yra prasmė tęsti gydymą chemoterapija.
Tipiškai chemoterapija nėra skiriama esant mažiems ligos židiniams. Taip pat jos vengiama, kai pakitimai yra vietiškai apriboti odoje ar poodyje. Lydinčios ligos dažniausiajai gali būti kontraindikacijos chemoterapiniam gydymui. Galiausiai, sprendimas atsisakyti chemoterapijos kartais būna susijęs su išplitusia terminalinės stadijos liga, nenorint pabloginti gyvenimo kokybės, kai nesitikima jokios naudos iš šio gydymo.
Pacientai, kuriems taikoma chemoterapija, dažniausiai turėtų būti jaunesni nei 65 metų amžiaus be sunkių gretutinių ligų. Tipiškos indikacijos chemoterapijos gydymui yra dideli, peraugantys gretimas struktūras ir aukšto laipsnio navikai, jau metastazavę ar potencialiai metastatiniai augliai.
Kokia sergančiųjų MPNST prognozė?
Recidyvas gali būti vietinis naviko ataugimas, arba metastazių atsiradimas kitose vietose. Vietinio MPNST recidyvo dažnis svyruoja tarp 40- 60%, o tolimos metastazės stebimos atitinkamai tarp 40- 68%. 5 metų išgyvenamumas yra 16- 52% pacientų. Ilgesnis išgyvenamumas stebimas pacientams, kuriems visiškai radikaliai pašalinamas navikas operacijos metu, mažas naviko dydis ( < 5 cm) ir žemo laipsnio komponento buvimu. Nesena studija parodė apie 84% bendrą pacientų, kurie buvo gydyti sarkomų centre, išgyvenamumą. Tai aiškinama ankstyva diagnostika dėl modernių vizualizacijos metodų, agresyvia gydymo taktika, adjuvantiniu ir neoadjuvantiniu gydymo metodais, tokiais kaip chemoterapija ir švitinimas. Šiame tyrime pacientų su metastazėmis jau diagnozės metu išgyvenamumo tikimybė buvo mažesnė (33%).
Nors anksčiau buvo manoma, jog pacientams, sergantiems NF1 prognozė yra blogesnė, nei pacientams su sporadiniais MPNST, neseni tyrimai paneigia šią hipotezę.
Kalbant apie visas minkštųjų audinių sarkomas yra įrodyta, jog didžiausią įtaką prognozei turi naviko piktybiškumo laipsnis. Didelis naviko dydis, jo gili lokalizacija ir teigiami chirurginiai kraštai po rezekcijos taip pat yra blogi prognostiniai faktoriai. Įrodyta, kad blogą prognozę lemia ir padidėjęs Ki-67 proliferacinis indeksas, nustatytas imunohistocheminio tyrimo metu. Ki- 67 yra antigenas, kuris naudojamas kiekybiškai nustatant besidalijančių ląstelių dalį navike. Keletas studijų parodė, jog Ki- 67 yra nepriklausomas prognostinis faktorius, viena iš studijų rodo, jog didesnė nei 20 reikšmė, yra statistiškai reikšmingas blogos prognozės faktorius.
Yra sudėtinga išmatuoti chemoterapijos efektyvumą atskirais MPNST atvejais. Taip yra todėl, jog sarkomos yra sąlyginai retos, be to, dažnai skiriasi gydymo schemos, taip pat prognozė priklauso nuo gydymo įstaigos patirties. Anksčiau atlikti tyrimai apie išplitusio MPNST gydymą chemoterapija neparodė, jog išgyvenamumas būtų reikšmingai padidėjęs. Neseniai nustatytas labai saikingas išgyvenamumo padidėjimas gydant adjuvantine chemoterapija. Italų ir vokiečių minkštųjų audinių sarkomų bendradarbiaujančios grupės parodė bendrą 45% atsaką į gydymą. Aukščiausias atsakas ( 65%) stebėtas ifosfamido grupėje.
Kokios ateities perspektyvos?
MPNST istoriškai žinomi kaip sudėtingai gydymui pasiduodantys navikai. Taip yra dėl jų natūraliai agresyvios prigimties, nors diagnostikos ir gydymo metodų trūkumai taip pat buvo svarbūs. Progresuojantys vaizdinių tyrimų metodai, tokie kaip MRT ir PET, leidžia anksčiau aptikti ir charakterizuoti ligą. Imunohistochemijos pažanga savo ruožtu leidžia tiksliau ją diagnozuoti. Patirtis taikant chemoterapiją ir spindulinę terapiją padidėjo, sarkomų gydymu šiuo metu užsiima daugiadisciplininės įvairių specialybių gydytojų komandos.
Tikėtina, jog ateityje geriau pažįstant minkštųjų audinių sarkomų genetinius ir molekulinius atsiradimo mechanizmus atsiras nauji gydymo metodai. Pavyzdžiui, genetiniai MPNST tyrimai neseniai parodė, kad NF1, susijusi su MPNST, ir sporadiniai MPNST iš tikrųjų yra skirtingos ir unikalios savo prigimtimi ligos. Charakteristikų nustatymas molekuliniame lygyje gali sudaro galimybes detalesniems tyrimams, ankstesniam ligos aptikimui ir galbūt suteikia patikimos prognostinės informacijos. Kliniškai svarbūs ir molekulinės inžinerijos pagalba pagaminti vaistai, specifiškai veikiantys tam tikrus receptorius, Pavyzdžiui, Glivec (imatinibas), yra receptoriaus tirozinkinazės inhibitorius, kuris buvo sukurtas specifiniami taikiniui- KIT receptoriams- ir akivaizdžiai pakeitė ligi tol į terapiją neatsakančių gastrointestinalinių stromos sarkomų (GIST) gydymą. Tikimasi, jog ateityje bus atrasti panašūs vaistai MPNST gydymui.
Paruošė Silvija Armanavičiūtė